曹操知道江陵贮有军用物资，恐怕刘备先到，占据江陵，就留下辎重，轻装前进。到到襄阳后，听说刘备已经过去，曹操亲自率领五千名精锐骑兵急速追赶，一天一夜跑了三百余里，在当阳县的长坂追上刘备。刘备抛下妻子及儿子，与诸葛亮、张飞、赵云等数十人骑马逃走，曹操俘获了大量的人马辎重。这时，曹操先头部队追至当阳桥时，遇到张飞率领二十名骑兵断后，他据守河岸，拆去桥梁，模握长矛，怒目而视，对曹军大喊道：“我就是张翼德，有谁敢来决一死战！”曹军不敢逼近，刘备得以顺利逃亡。
曹操进军江陵，任命刘琮为青州刺史，封为列侯，连同蒯越等人，被封为侯爵的一共有十五人。曹操下令从狱中释放韩嵩，用朋友的礼节来接待他，让韩嵩评价荆州人士的优劣，都加以提拔任用。任命韩嵩为大鸿胪，蒯越为光禄勋，刘先为尚书，邓羲为侍中。
此时，江东收到曹军南下的消息。便在在鲁肃的建议下，派鲁肃到夏口窥探虚实，鲁肃抵达后，听说曹操大军已向荆州进发，便日夜兼程前往，等他到达南郡时，刘琮已经投降曹操，刘备已经向南撤退。鲁肃便直接去见刘备，在当阳的长坂与他相会。鲁肃传达了孙权的意图，与刘备讨论天下大事，对刘备表示诚恳的关心。并且询问刘备说：“刘豫州，如今您打算到什么地方去？”刘备说：“苍梧郡太守吴巨是我的老朋友，打算去投奔他。”鲁肃说：“孙将军聪明仁惠，敬重与优待贤能之士，江南的英雄豪杰都归附于他。现在已占有六郡的土地，兵精粮多，足以成就一番事业。如今为您打算，最好是派遣心腹之人到江东去与孙权将军联系，可以共建大业。而您却想投奔吴巨，吴巨不过是个凡夫俗子，又在偏远的边郡，即将被别人吞并，怎么可以托身于他呢？”刘备听后大为高兴。鲁肃又对诸葛亮说：“我是诸葛子瑜的朋友。”于是诸葛亮与鲁肃也成为朋友。刘备采纳鲁肃的计策，进驻鄂县的樊口。
曹操此时挥师准备从江陵出发，将要顺长江东下。诸葛亮对刘备说：“形势危急，我请求奉命去向孙将军求救。”于是他就跟着鲁肃一起去见孙权。诸葛亮在柴桑见到孙权，对孙权说：“天下大乱，将军在长江以东起兵，刘备在汉水以南召集部众，与曹操共同争夺天下。现在，曹操基本已经消灭北方的主要强敌，接着南下攻破荆州，威震四海。在曹操大军面前，英雄无用武之地，所以刘备逃到这里，希望能够跟将军联合。如果将军能以江东的人马，与占据中原的曹操相抗衡，不如及早与操断绝关系；如果不能，为什么不早点解除武装，向他称臣？现在，将军表面上服从朝廷，而心中犹豫不决，事情已到危急关头而不果断处理，大祸马上就要临头了。”孙权说：“假如像你说的那样，刘备为什么不服从曹操？”诸葛亮说：“田横，不过是齐国的壮士，还坚守节义，不肯屈辱投降；何况刘备是皇室后裔，英雄才略，举世无双，士大夫们对他的仰慕，如同流水归向大海。如果大事不成，这是天意，怎么能再居于曹操之下呢？”孙权勃然大怒，说：“我不会因你一面之词把全部吴国数十万精兵拱手奉送，去受曹操的控制。我的主意已定！除刘备和我孙吴以外，恐怕没有能抵挡曹操的人了，但刘备新近战败之后，怎么能担当这项重任呢？”诸葛亮说：“刘备的军队虽然在长坂大败，但现在陆续回来的战士和关羽的水军加起来有一万精兵，刘琦集结江夏郡的战士，也不下一万人。曹操的军队远道而来，已经疲惫。听说在追赶刘备时，轻骑兵一天一夜奔驰三百余里，这正是所谓‘强弩射出的箭，到了力量已尽的时候，连鲁国生产的薄绸都穿不透’。所以《兵法》以此为禁忌，说‘必定会使上将军受挫’。而且，北方地区的人，不善于进行水战。另外，荆州地区的民众归附曹操，只是在他军队的威逼之下，并不是心悦诚服。如今，将军如能命令猛将统领数万大军，与我主刘备齐心协力，一定能打败曹军。曹操失败后，必然退回北方，这样荆州与东吴的势力就强大起来，可以形成鼎足三分的局势。成败的关键，就在于今天！”孙权听后非常高兴，就去与他的部属们商议。
随后，曹操写信给孙权，希望孙权能顺应大势，投降自己，此时孙吴群臣里面文臣多支持投降，唯有都督周瑜和鲁肃坚决反对投降。于是，孙权任命周瑜、程普为左、右督，各自带领万余人与刘备合力迎战曹操；又任命鲁肃为赞军校尉，协助筹划战略。刘备则驻军樊口，每天派巡逻的士兵在江边眺望孙权的军队。士兵看到周瑜的船队，就立即乘马回营报告刘备。刘备派人前去慰劳。周瑜对慰劳的人说：“我有军事任务在身，不能委派别人代理，如果刘备能屈尊前来会面，实在符合我的愿望。”刘备就乘一只船去见周瑜，说：“现在抵抗曹操，实在是很明智的决定。不知有多少战士？”周瑜说：“三万人。”刘备说：“可惜太少了。”周瑜说：“这已足够用，将军且看我击败曹军。”刘备想要召呼鲁肃等来共同谈话，周瑜说：“接受军令，不得随意委托人代理，如果您要见鲁肃，可以另去拜访他。”刘备既很恼怒周瑜不识抬举，又无法跟周瑜决裂。只好带领关羽、张飞两千人跟在周瑜的后面，不归周瑜统领。
同年十二月，孙刘联军逆水而上，行至赤壁，与正在渡江的曹军相遇。曹军当时流行瘟疫，而新编水军及新附荆州水军难以磨合，士气明显不足，初战被周瑜水军打败。曹操不得不把水军调到江北与陆军会合，把战船靠到北岸乌林一侧，操练水军，等待良机。周瑜则把战船停靠南岸赤壁一侧，隔长江与曹军对峙。
当时，由于孙刘联军与曹军相持不下，曹军多为北方士兵，不通水性。诸葛亮了解曹军困境，便暗中派庞统为曹操献“铁索连舟”之计，并说服徐庶为内应，加以完善计谋。曹操听后，大喜，遂从之。随后，东吴方面也配合这一计策，由周瑜和黄盖合演了一出“苦肉计”，让曹操信以为真。看到破曹战机出现，但风向始终不利于火攻，最后在一个昏暗的夜晚，刘备拿着一幅古画，找到诸葛亮，让他如此这般，定能得到有力的风向，诸葛亮对此也是半信半疑，但既然主公有命，作为臣子却不得不从；于是三日后，在赤壁南岸，摆出祭坛，正中赫然悬挂着的是那幅泰山府君神像。在一番祭祀仪式过后，说也奇怪，东风忽然骤起，事先没人看出一点征兆。黄盖将十余艘艘战船排在最前面，到江心时升起船帆，其余的船在后依次前进。曹操军中的官兵都走出营来站着观看，指着船，说黄盖来投降了。离曹军还有二里多远，那十艘船同时点火，火烈风猛，船象箭一样向前飞驶，把曹军战船全部烧光，火势还蔓延到曹军设在陆地上的营寨。顷刻间，浓烟烈火，遮天蔽日，曹军人马烧死和淹死的不计其数。周瑜等率领轻装的精锐战士紧随在后，鼓声震天，奋勇向前，曹军大败。曹操率军从华容道步行撤退，周瑜、刘备军队水陆并进，一直尾随追击，但已经来不及。此战中曹军伤亡过半，曹操回到江陵后，恐赤壁失利而使后方政权不稳，立即自还北方，留曹仁、徐晃等继续留守南郡，文聘守江夏，而后委任乐进守襄阳、满宠代理奋威将军，屯于当阳。孙刘联军取得了赤壁之战的胜利。