独孤如愿不但少年英雄精于骑射，而且生得俊美非凡，他出身于鲜卑贵族之家，更擅于修饰，因此自少年时便被称为“独孤郎”，后来做官更被上下级同事公认为“璧”人。彼时秦州刺史任上发生的一件事最能体现独孤如愿的绝世风采。话说他一次外出打猎，兴致一高就忘了时间，结果等到回城已是日落时分，就要关城门了，独孤如愿放马快驰之下，头上的帽子被微风吹斜了也不知道。谁知晚霞映照着这样的骏马少年，却将引得路人都目眩神驰，鲜衣怒马，翩翩少年，夕阳晚照，冠帽微斜，这还是人吗？根本就是神仙降世啊！众人一时心向往之，都想要学他。买马习射是来不及了，于是——第二天一早开始，秦州城里有了新潮流：官吏士民都把帽子歪着戴，只盼能跟上独孤公子的一厘半分……
北魏拓跋氏初年，有三十六个部落，独孤信的先祖伏留屯，任部落大人，和拓跋氏一同兴起。独孤信的祖父俟尼，在和平年间，以良家子弟的身份从云中启程前往镇守武川，并安家于此。独孤信的父亲库者，为领民酋长，从小雄武豪迈有操节义气，北州的人都敬重佩服他。
正光末年，与贺拔度等人一起斩杀了卫可孤，因此战声名大噪。后因为北部边境丧乱，独孤信逃避到中山，成为葛荣的部下。独孤信此时正值年少，尤其喜欢用饰物佩饰修饰自己，服饰的色彩和众人迥然不同，因此军中称他为“独孤郎”。
武泰元年，尔朱荣击败葛荣，俘获独孤信，因爱惜人才，遂任命独孤信为别将。跟随部队征讨韩娄的时候，独孤信单骑挑战，此时贼寇见独孤信身形消瘦，样貌俊美，便以为只是个绣花草包，遂轻视之。交战过程中，独孤信三合将贼将渔阳王袁肆周擒获，此次独孤信因战功被任命为员外散骑侍郎。不久改任骁骑将军，接着镇守滏口。不久之后，元颢进军洛阳，尔朱荣任命独孤信为前锋，和元颢的党羽在黄河北面作战，期间又因独孤信作战勇猛，士兵奋勇，遂打败元颢党羽。后因功擢升任安南将军，被赐爵为爰德县侯。建明初年，独孤信出任荆州新野镇将，兼任新野郡守。不久升任荆州防城大都督，兼任南乡郡守。独孤信连续治理二郡，都有声望政绩。贺拔胜离京镇守荆州，就表奏独孤信任大都督。独孤信跟随贺拔胜进攻南梁的下溠戍，并将其攻克，升任武卫将军。永熙三年，贺拔胜的弟弟贺拔岳被侯莫陈悦杀害，贺拔胜就命独孤信进入潼关，安抚贺拔岳留下的兵众。正好宇文泰已经统领了贺拔岳的军队，独孤信和宇文泰是同乡，小时二人相互很友好，见面后非常高兴。宇文泰趁机命独孤信到洛阳请示，抵达雍州，大使元毗又派独孤信返回荆州。不久朝廷征召独孤信入朝，北魏孝武帝元修对他十分信任。
后来荆州被东魏占领，朝廷于是任命独孤信为卫大将军、都督三荆州诸军事，兼任尚书右仆射、东南道行台、大都督、荆州刺史用来招抚荆州百姓。独孤信抵达武陶，东魏派弘农郡守田八能率领蛮人东部之众，在淅阳抗拒独孤信；又派都督张齐民率步兵骑兵三千人，绕到独孤信后路。独孤信对他的部众说：“现在我们的兵力不足千人，而且腹背受敌。如果回过头来攻击张齐民，敌人会以为我们要逃跑，必然前来截击，不如先打败田八能。”于是奋力攻击，打败了田八能，张齐民也跟着溃败。独孤信乘胜袭击荆州。东魏刺史辛纂率兵出来迎战。荆州士人平民感念独孤信的恩泽，独孤信又临阵讲明利害，荆州守军分崩离析。独孤信趁机发兵攻击，辛纂大败，向城内跑去进入城门，还没有来得及关闭城门，已被独孤信的都督杨忠等人赶上杀死。三荆于是平定。就地任命他为车骑大将军、仪同三司。东魏又派高敖曹、侯景等将领率军突然而至。独孤信认为敌众我寡，率领部下逃到南梁。在南梁居住三年，梁武帝才准许他回到北方。独孤信的父母住在太行山以东，梁武帝问独孤信到哪里去，独孤信回答说：“侍奉君主，决无二心。”梁武帝认为他很讲信义，送给他很多礼物。
孝武帝西行迁徙时，事情发生得很突然，独孤信单骑在泸涧追上了他。孝武帝赞叹说：“武卫将军竟然能够辞别父母，捐弃妻子儿女，从远方前来跟随我。时世混乱就能看出忠良，这岂能有假？”当即赐给独孤信御马一匹，晋爵为浮阳郡公，食邑一千户。不久，任陇右十州大都督、秦州刺史。起初，地方官员昏庸懦弱，政令悖谬，百姓有冤上诉，多年不能裁定。独孤信到秦州后，公事再无积压。他以礼义教化百姓，劝他们耕田养蚕，过了几年，公私两家都富足起来，流离的百姓有数万家自愿归附。由于他诚信之名远近皆知，所以宇文泰赐名为“信”。
大统七年，岷州刺史、赤水蕃王梁仚定起兵反叛，诏令独孤信前去征讨。不久，梁仚定被其部下杀死，梁仚定的子弟又收编其残余部众。独孤信就率兵奔向万年，驻兵三交口。贼众全力拒守，独孤信乘机从一条隐秘的小道进军稠松岭。贼众没有料到独孤信军队从这里打来，一看势头不对，便溃逃而去。独孤信乘胜追击，直达城下，贼众看到独孤信后，迫于独孤信赫赫威名，出城投降。同年独孤信被加授太子太保。邙山之战时，大军失利。独孤信和于谨收集散兵从后面袭击，惊扰了东魏高欢追击的骑兵，各路兵马因此得以保全。
大统十二年，凉州刺史宇文仲和占据州城不愿被免职，宇文泰大怒，遂命令独孤信率领副将怡峰前去征讨。宇文仲和环城固守。夜里，独孤信命令诸将用冲梯进攻东北角，他亲自率领壮士袭击西南角，天明时大军将州城攻克，活捉宇文仲和，俘虏百姓六千户，全都解送到长安。随后又因战功被追授为大司马。
大统十三年，大军东征。当时因与柔然为敌，宇文泰命令独孤信移守河阳。大统十四年，升任独孤信为柱国大将军，总括攻克下溠、保卫洛阳、占领岷州、平定凉州等战功，增加封爵，听任他转授儿子们。于是，次子独孤善封魏宁县公，三子独孤穆封文侯县侯，四子独孤藏封义宁县侯，各食邑一千户；五子独孤顺封项城县伯，六子独孤陀封建忠县伯，食邑各五百户。独孤信在陇山以西多年，请求回朝省亲，结果宇文泰不答应。有人从东魏来，又告诉他母亲去世的消息，独孤信公告于众，期望能回朝服丧守孝。当时西魏太子元钦与宇文泰巡视北部边境，顺便到河阳慰问独孤信。独孤信陈述哀苦之情，请求为母亲服满三年之丧，又不被允许。追赠独孤信之父库者为司空公，追封独孤信之母费连氏为常山郡君。大统十六年，西魏大军东讨，独孤信率领陇山以西数万人随军，到崤坂而回。升任尚书令。六官建立后，任大司马。
西魏恭帝三年，西魏恭帝拓跋廓被迫禅位于宇文泰之子宇文觉。宇文觉即位，建立北周，是为孝闵帝，升任独孤信为太保、大宗伯，晋封卫国公，食邑一万户。此时独孤信的地位已经跟作为西魏“八柱国”之一的南阳郡公赵贵等人的地位资历相等。孝闵帝宇文觉即位后，晋公宇文护开始把持朝政，借着同为宇文家的皇亲优势，嚣张跋扈，大力扶持自己的亲信不下；越来越不把其他几大柱国元勋放在眼中，赵贵自认为是元勋重臣，对此愤愤不平，便与独孤信策划杀死宇文护。到了约定日期，赵贵集合人马准备动手之时，独孤信却制止了他。不久，事情被宇文盛告发，遭到宇文护杀害。
赵贵被处死后，独孤信以同谋罪被免职。家居不久，晋公宇文护又想杀掉他。由于独孤信一向很有名望，宇文护公开了他的罪过，发誓一定要将独孤信在民间的声望降至谷底，于是亲自来到独孤信家中，逼迫他在家自尽，独孤信此刻种种滋味攀升心头；他为国尽忠数十年，不论情势多么恶劣，都未背叛过北周，一生效忠的经历，却还换不来那一丝的君臣信任，此时自己知天命之年，竟因同僚事情败露，而导致自己晚节失信于天下。一时间愤怒、不甘、怨恨之情将他占据，他趁旁边侍从等人不备，临死前割破了手指，并将一滴精血滴进了袖口所缝制的那幅古画名帖中，仔细看时，那赫然又是那幅泰山府君神像，只不过画上的形象更有些像曾经的敌人，兰陵王高长恭！！！