刘裕当然很清楚益州的局势，也确实并没有忽略毛璩的功劳，任命毛璩为征西将军、益梁秦凉宁五州军区司令长官，毛璩弟弟毛瑾为梁秦二州督导官，毛瑷为宁州督导官。
但毛璩自恃先辈的光辉，不想委屈在刘裕这种平头百姓之下，于405年2月，率军三万人，顺长江东下，让弟弟西夷保安司令官毛瑾，蜀郡郡长毛瑷，沿外水进发，军事参议官巴西人谯纵、侯晖则沿内水进发，准备借着讨伐桓振的名义，准备到下游分一杯羹，因为大军出动之前，桓振还没死，所以表面看来倒也极具正当性，没什么让人怀疑的。
但巴蜀士卒却普遍对于此次远征心存怨恨，但他们的意见注定不会被领导采纳，想要称心如意，似乎就只有一个办法了。
大军抵达五城水口时，侯晖与阳昧密谋发动兵变，因为谯纵性情和蔼谨慎，大家对他十分敬爱，因此逼迫谯纵当他们的盟主。
谯姓是蜀中的大姓，三国时期有过一个大儒谯周，谯纵虽不是其直系后裔，但都是同族，在当地很有名望，而且为人也很儒雅，听说要造反，坚决不肯接受，甚至当场逃跑，在发现摆不脱追兵时，更是纵身投江，准备自杀以保全名节，但在士兵眼皮底下，是无论如何都死不掉的，被绑到轿子里带回营地。
现在终于有了带头的人，虽然他不怎么情愿，但也算有了号召和精神领袖，侯晖和阳昧便带着部队偷袭了毛瑾驻屯的涪城，将毛瑾斩杀，然后推举谯纵为梁秦二州督导官。
毛璩已经抵达略城，得到兵变的消息，立即奔还CD派军事参议官王琼，率军讨伐。
然而毛璩手下的士兵也都不想远征，听说谯纵起兵反抗后，都心向往之，士气低落，被谯纵的弟弟谯明子击败，军队阵亡的十分之八九。
于是益州彻底陷入混乱，大营军管流犯李腾，打开城门，迎接谯纵的大部队，一瞬间军民齐心，斩了毛璩和毛瑷，并屠灭毛氏全族。
兵变进展神速，大事既成，谯纵只得接受眼前的局面，在部属的簇拥下自称CD王，任命堂弟谯洪为益州督导官，弟弟谯明子为巴州督导官，镇守白帝。
五胡十六国时代的少数汉人政权之一的西蜀政权就此建立。
刘裕得知此事，心情是很复杂的，既忧心混乱造成的恶劣影响，又庆幸毛氏一族提前覆灭，可说喜忧参半。
但西蜀并不是东晋的唯一威胁，沿海路进入南海郡的变民首领卢循，以及他的姐夫徐道覆，已开始兴风作浪，挑战晋王朝的权威。
变民集团首先攻击番禺，广州督导官吴隐之登城抵抗了一百多天，最初于10月9日深夜，被攻陷，吴隐之被生擒，城中所有官舍民宅全都化为一片焦土。
攻城略地本属寻常，只不过成功之后又对城池做出这种丧尽天良的举动，可知卢循与孙恩都是一样的残暴，而向来暴虐的人最后都不会受到温柔的对待。
清理完了晋政府的残余势力，卢循自称平南将军，主持广州各项事务，把官民的尸体骨骸聚焦在一起火化，并在小岛上建立一个庞大的坟墓进行安葬，仅人头就有三万多颗，又让徐道覆进攻始兴，并生擒了始兴郡长。