弘治十二年（1499年），二十八岁的他参加礼部会试，因考试出色，举南宫第二人，赐二甲进士第七人，观政工部。出治葬前威宁伯王越，回朝上疏论西北边疆防备等八事，随后授刑部主事，在江北等地决断囚狱，随后因病请求归乡。久之，起用授兵部主事。
明武宗正德元年（1506年）冬，宦官刘瑾擅政，并逮捕南京给事中御史戴铣等二十余人。王守仁上疏论救，而触怒刘瑾，被杖四十，谪贬至贵州龙场（贵阳西北七十里，修文县治）当龙场驿栈驿丞。同时，他的父亲王华也被赶出北京，调任南京吏部尚书。
路途中，王守仁被刘瑾派人追杀，伪造跳水自尽躲过一劫。逃过追杀的王守仁暗中到南京面见父亲王华，王华对他说：“既然朝廷委命于你，就有责任在身，你还是上任去吧。”随后他踏上路途，来到贵州龙场，“万山丛薄，苗、僚杂居”，龙场在当时还是未开化的地区。王守仁没有气馁，根据风俗开化教导当地人，受到民众爱戴。在这个时期，他对《大学》的中心思想有了新的领悟。王守仁认识到“圣人之道，吾性自足，向之求理于事物者误也”。他在这段时期写了“教条示龙场诸生”，史称龙场悟道。
正德五年（1510年）初，王守仁谪戍期满，复官庐陵县（今江西吉安）知县。八月，刘瑾被杨一清联合宦官张永设计除去。王守仁随即被召入京，担任吏部验封清吏司主事。
正德十一年（1516年）八月，兵部尚书王琼对王守仁的才能十分赏识，在王琼的推荐下，王守仁被擢为都察院左佥都御史，巡抚南（安）、赣（州）、汀（州）、漳（州）等地。
当时，南中地带盗贼蜂拥四起。谢志山占领横水、左溪、桶冈，池仲容占领浰头头，各自称王，与大庾的陈曰能、乐昌的高快马、郴州的龚福全等遥相呼应，攻占、剽掠各处府县。而福建大帽山的盗贼詹师富等又起兵。前任巡抚文森托病去职。谢志山联合乐昌的盗贼夺取大庾，进攻南康、赣州，赣县主簿战死。守仁到任后，知道官府中有不少人是盗贼的耳目，于是责问年老而狡黠的仆役，仆役浑身哆嗦不敢隐瞒，如实坦白。守仁赦免了他们的罪过，让他们侦探叛军的情报，守仁因此掌握了盗贼的动静。随后他传檄福建、广东会兵一处，首先讨伐大帽山的盗贼。王守仁用兵“诡异”、独断，素有“狡诈专兵”之名。
正德十二年（1517年）正月，王守仁亲自率领精锐在上杭屯兵，假装撤退，出敌不意进攻，连破四十余寨，斩杀、俘获七千多人。他向朝廷上疏称，权力太小，无法命令将士。王琼上奏，给了王守仁旗牌，可以便宜从事。七月，进兵大庾。十月，克左溪、横水，破巢八十四，斩杀、俘获六千多人。战毕，在横水设置崇义县。随后师还赣州，讨伐利头的盗贼，斩杀两千多人。王守仁率领书生和偏裨，荡平为患数十年的盗贼，附近的人都惊呼守仁是神。