从明万历十九年（1591年）正月开始，努尔哈赤挥师东向，攻取鸭绿江路。
万历二十一年（1593年）末，相继征服珠舍里路和讷殷路，将长白山部纳入自己的势力范围。进而，他出兵夺取东海部。由于努尔哈赤于万历十五年（1588年）六月正式颁定国政，自称淑勒贝勒之后，就引起海西女真的不满。
万历二十一年（1593年）九月，正当努尔哈赤率兵东向，征讨长白山各部的时候，海西女真叶赫部首领卜寨联合乌拉、辉发、哈达及蒙古科尔沁等9部向建州发动进攻。双方战于古勒山。努尔哈赤集中兵力，攻其主力，大败9部联军，阵斩卜寨，生擒乌拉部首领布占泰，从而为其统一战争奠定了基础。由于海西势力强大，难以迅速征服，努尔哈赤遂采取远交近攻、分化瓦解，各个击破的策略。在与明廷深示臣服，与朝鲜、蒙古表示友善的同时，重点拉拢势力较强的叶赫、乌拉二部。
万历二十四年（1596年）七月，努尔哈赤送回布占泰，支持布占泰为乌拉首领，又娶其妹为妻。
万历二十五年（1597年）正月，又与叶赫首领布杨古、锦台失联姻，椎牛刑马为盟，逐步孤立了哈达部和辉发部。
万历二十七年（1599年）九月，努尔哈赤以背盟为由，灭掉哈达部，擒杀猛格孛罗。同年，努尔哈赤采用了蒙古文字而为满语配上了字母。
海西女真的削弱，使努尔哈赤得以全力进攻东海部。从万历二十六年（1598年）正月至万历四十三年（1615年）十一月，努尔哈赤连续进兵东海，相继征服渥集部的瑚叶路、那木都鲁、绥芬、宁古塔、尼马察、雅兰、乌尔古宸、木伦、西林等路，攻占渥集部东额赫库伦城。东海库尔喀部亦纷纷归附。
万历二十九年（1601年），努尔哈赤去北京向明朝朝贡。
万历三十一年（1603年），迁都到赫图阿拉。
万历三十五年（1607年）正月，东海女真瓦尔喀部蜚悠城主策穆特黑前来拜见努尔哈赤，述说其部在投奔乌拉后，屡次遭到布占泰的羞辱，希望可以归附建州。于是，努尔哈赤命令舒尔哈齐、长子褚英、次子代善、以及费英东、扈尔汉、扬古利三员大将率三千兵马即刻赶至蜚悠城收服部众。布占泰闻讯后，派其叔博克多率军一万余兵马前往截击。舒尔哈齐因与布占泰之姻亲关系，同部将常书、纳齐布止步于山上，按兵观望。当时大雪纷飞，扈尔汉、扬古利分兵保护投奔之部民后，率二百兵与乌拉军先锋在乌碣岩展开激战。随后褚英、代善各率兵五百从两翼夹击，乌拉军大败，代善阵斩乌拉主将博克多父子，副将常柱父子和胡里布兵败被俘。此役，建州军斩杀乌拉军三千余众，得马匹五千余、甲三千余，获得大胜。乌碣岩之战进一步地削弱了乌拉的实力，而且也打通了建州通往乌苏里江流域以及黑龙江中下游之路，对后来招抚野人女真起到了作用。
不久，褚英、代善等率五千兵再克乌拉之宜罕山城。万历四十年（1612年）九月，布占泰联合蒙古科尔沁部率兵攻打建州所属的虎尔哈路。同年十二月，努尔哈赤率五子莽古尔泰、八子皇太极亲征乌拉，建州兵沿乌拉河南下，连克河西六城后，兵临乌拉城下。努尔哈赤命令建州军攻乌拉城北门，焚其粮，毁其城门。布占泰见势不妙，再度乞和。他乘独木舟至乌拉河中游向努尔哈赤叩首请罪、请求宽恕。努尔哈赤在痛斥布占泰的种种罪状后撤军返回建州。努尔哈赤返回后，布占泰将怒火转移到了其两位妻子，努尔哈赤之女穆库什和努尔哈赤侄女额实泰等身上。布占泰曾以箭射向穆库什，随后又将她们囚禁。
万历四十一年（1613年）正月，努尔哈赤以背盟、囚妻、送人质于叶赫等理由，率代善、侄阿敏、大将费英东、额亦都、安费扬古、何和礼、扈尔汉等三万大军再征乌拉。建州军势如破竹，连下三城。对布占泰不满的贵族、乌拉孤立无援之部民均望风而降。布占泰率军三万驻守伏尔哈城，决定与努尔哈赤决战。双方厮杀，乌拉大败，兵马十损六七。建州军一鼓作气直奔乌拉城，布占泰令次子达拉穆率兵防守。这时安费扬古一面用云梯攻城、一面命士兵拿出准备好的土包抛向乌拉城下，不久即与城墙高度平齐，建州军登城而入。努尔哈赤坐在西门城楼上，两旁竖起建州旗帜。布占泰大势已去，麾下之兵已不满百，见到建州旗帜夺路而逃。途中又被代善截击，布占泰仅以身免，单骑投叶赫而去。建州攻占乌拉城，乌拉灭亡。努尔哈赤在乌拉停留十天，将包括布占泰诸子在内的众乌拉降民编成万户一同带回建州。
万历四十一年（1613年），努尔哈赤在吞并哈达、辉发的基础上再灭乌拉，乌拉贝勒布占泰单骑脱逃至叶赫。努尔哈赤三次向叶赫索要布占泰，均遭到拒绝。九月，努尔哈赤率领四万大军攻打叶赫。建州军连克吉当阿、兀苏、呀哈、黑儿苏等大小城寨十九座，直逼叶赫东西二城。叶赫遂向明朝求援，明朝派游击马时楠、周大歧领兵千人带火器进驻叶赫。努尔哈赤见叶赫有备，于是焚其庐舍，携带降民返回建州。