道光十三年（1833年）正月，台湾嘉义的匪首陈办被诛杀。二月，四川越巂等处的少数民族乱匪作乱，旻宁命那彦宝、桂涵派兵进剿。
道光十四年（1834年）六月，英国第一任驻华商务监督律劳卑抵达广州，在要求与两广总督会见直接磋商贸易事务被拒绝后，率军舰炮击虎门。
道光十五年（1835年）四月，两广总督卢坤、水师提督关天培奏请增修广州炮台，广东定《防范洋人贸易章程》。
道光十八年（1838年）四月，鸿胪寺卿黄爵滋疏陈鸦片为害之烈，主张严禁。十二月，旻宁命林则徐为钦差大臣，派往广东禁烟。
鸦片烽火
道光十九年（1839年）四月，旻宁鸦片战争命林则徐以禁贩鸦片檄谕英国及各国在粤洋商，于虎门销烟。五月，英水手杀村民林维喜，英领事义律拒交凶犯，侵犯中国法律主权，史称林维喜事件。九月，英舰在虎门外穿鼻洋挑衅，水师提督关天培率部迎击。十二月，停止与英人贸易，以林则徐为两广总督。
道光二十年（1840年）正月，皇后钮祜禄氏逝，上尊谥“孝全”，其子奕詝由静贵妃抚养。五月，英舰队在广东海面集结，第一次鸦片战争爆发，林则徐严密设防，英军无隙可乘。六月，英军北犯定海，疯狂屠杀，占领定海。七月，英军直抵天津，直隶总督琦善与义律在大沽口会谈，琦善向英人妥协。旻宁迫于英军气焰，竟将林则徐、邓廷桢交军机处严加议处。九月，林则徐、邓廷桢被革职，以琦善署两广总督。十二月，琦善擅自与义律订定《穿鼻草约》，私许割让香港，开放广州，赔偿烟价。
道光二十一年（1841年）正月，英军攻陷虎门沙角、大角炮台，旻宁被迫下诏向英军宣战。派奕山为靖逆将军，赴广东主持战事。二月，英军进犯广东虎门，引起虎门海战，关天培力战殉职。因与英人交涉中妥协退让，夺琦善大学士职，逮问，籍其家。五月，《广州和约》的签订，激起广州人民义愤填膺。广州三元里人民奋起抗英。
道光二十二年（1842年）五月，英军攻陷长江吴淞炮台，江南提督陈化成力战牺牲，上海失陷。七月，英军舰侵入南京江面，钦差大臣耆英与英驻华全权公使璞鼎查在南京江面英舰上谈判，答应英国一方提出的全部条款。旻宁批准中英《江宁条约》（即《南京条约》），答应割地、赔款、五口通商。十月，阅圆明园八旗枪兵。
晚期朝政
道光二十三年（1843年）三月，香港开埠图英国女王颁布香港皇家殖民地宪章（即《英王制诰》），以璞鼎查为首任总督兼驻港英军总司令。八月，耆英与璞鼎查在虎门签订《五口通商章程》。九月，上海开埠。
道光二十四年（1844年）五月，耆英与美国代表顾盛签订不平等的《中美望厦条约》。九月，耆英与法国代表签订不平等的《中法黄埔条约》。
道光二十五年（1845年）六月，耆英照会比利时来华谈判专使兰纳，准许比利时按五口通商章程办法通商。十一月，上海道台宫慕久公布了与英国驻租界地之先河。十二月，广州人民反对英人入城，数千人众冲入府署。
道光二十六年（1846年）十一月，容闳等随马礼逊学堂校长赴美留学，开启近代留学先河。以皇五子奕誴为恪亲王绵恺后。
道光二十七年（1847年）二月，耆英与瑞典、挪威签订五口通商章程。为皇四子奕詝指婚，女为太仆寺卿富泰之女萨克达氏。十月，命京师及各省编查保甲。
道光二十八年（1848年）正月，重申不准法人擅入内地传教。二月，册萨克达氏为皇四子奕詝之嫡福晋。青浦教案发生。五月，拒绝俄罗斯在新疆通商贸易。十二月，英驻沪领事阿利国上书香港总督文翰，建议对中国再次发动战争，以便获得更多利益。
道光二十九年（1849年）二月，葡萄牙澳门总管亚马勒非法宣布澳门为自由港，停征关税，并下令封闭粤海关衙门。十二月，皇太后逝于慈宁宫，移梓宫于绮春园之含晖殿。
与世长辞
道光三十年（1850年）正月，上大行皇太后谥为行乐图“孝和”。旻宁病重，召宗人府宗令载铨、御前大臣载垣、端华、僧格林沁、军机大臣穆彰阿、赛尚阿、总管内务府大臣文庆等，公启秘匣，宣示御书“皇四子立为皇太子，封皇六子奕訢为恭亲王”。
旻宁病逝，皇太子奕詝即皇帝位，以第二年为咸丰元年。追封藩邸嫡福晋为皇后，上谥“孝德”。封皇七弟奕譞为醇郡王。二月，命左都御史柏葰、内务府大臣基溥为孝和睿皇后营建昌西陵。四月，上大行皇帝尊谥为“成”，庙号宣宗，陵为慕陵。准俄罗斯在新疆通商。七月，沙俄强占中国黑龙江口庙街，易名为尼古拉也夫斯克。九月，暂安奉大行皇帝梓宫于慕陵隆恩殿。十月，奉安孝德皇后梓宫于田村。清廷申谕两广督抚劝谕士民举行团练。十一月，诏允祁寯藻等所拟军机处章程九条。十二月，洪秀全于广西金田起义。