北洋中坚
民国二年(1913年)7月，“二次革命”爆发。15日，黄兴在南京宣布讨袁。23日，冯国璋受命出任江淮宣抚使率部由津浦路南下，不久攻陷了宿县、蚌埠和滁县各处，8月6日直达浦口。16日，他的女婿、参加反袁斗争的南京第八师师长陈之骥，率少数卫兵偷偷过江向岳父投降。陈将南京群龙无首的混乱情况及其设防布局向冯国璋作了详细汇报。冯国璋喜形于色，对陈之骥说:“你提供的情况很是重要，待我挥军渡江，我俩里应外合，攻下南京，给你立个首功。”随后，冯国璋会合张勋的辫子兵及刘冠雄海军，部署了联合攻克南京的作战计划。南京何海鸣率讨袁军与北洋军鏖战半个多月。
9月2日，冯国璋指挥北洋军炸毁城墙进入南京。入城后北洋军如同野兽一般，恣意烧杀淫掠，南京商民家破人亡者，不可胜数，许多妇女被奸|淫后投秦淮河自尽。张勋辫子军兽行尤甚。冯国璋因攻占南京有“功”，被袁授予一等文虎章。南京陷落，“二次革命”宣告失败。袁世凯深知南京虎踞龙蟠的战略地位对他控制南方至关重要，因此他本来打算在攻克南京后任命心腹大将冯国璋为江苏都督，然而事不凑巧，因为冯国璋在攻占南京前夕，允诺了张勋提出的“先攻入城者为都督”的协议，张勋不惜辫军惨重伤亡，抢先一步攻入南京，冯国璋只得保举张勋为江苏都督。
9月10日冯国璋故居，冯国璋北上继任直隶都督。然而张勋治军无方，终引出“南京交涉案”。日、英、美等国公使以张勋在南京其侨民生命财产得不到完全保证为由，向袁世凯施加压力。于是袁世凯于12月16日任命冯国璋出任江苏都督，并于第二年授予宣武上将军;改任张勋为长江巡阅使，令其率“辫子军”驻防徐州。
冯国璋接任江苏都督后，打着维护江苏社会秩序的旗号(其实是为了镇压革命党人)，首先于前清江宁府署设立江苏全省执法处。在此之前又从天津调来大批警察，代替张勋军警维护南京治安。冯国璋又将沿江的四路要塞加以整顿，统一指挥，任命王遇甲中将为总司令;同时设立军事研究所，又在南京设立宪兵司令部，任命陈调元为司令。接着又成立陆军讲武堂、水师学堂、陆军警察学校。冯国璋在军事上的一系列措施，旨在加强北洋军阀的统治，但在客观上保障了江苏社会秩序的稳定，因此江苏在冯国璋统治的几年间，经济、文化的发展是有长进的。冯国璋手握四师重兵，据有富庶的江苏省，一时成了国内各省军阀中举足轻重的人物。
袁世凯为了笼络冯国璋，于民国三年(1914年)1月特将自己的家庭教师周砥介绍给冯国璋为妻。袁氏父子想藉此左右冯国璋，因此袁世凯指挥部下将这次婚礼办得格外隆重，一时轰动了大江南北。袁氏给周砥陪送的金银首饰、珠宝玉器达120余担，其他妆奁五光十色，不可胜数。婚礼场面十分热闹。婚后结算，仅招待费就支出白银数万两。不久，冯国璋还被授以“宣武上将军”。冯国璋深感袁氏的知遇之恩，曾多次通电支持袁世凯解散国会，撕毁约法，反对内阁制，主张总统制，曾通电竭力叫嚣中国“应于世界上总统之外，别创一格，总统有权则取美国，解散国会则取法国，使大总统以无限权能展其抱负”。
公开反袁
在袁世凯担任中华民国大总统后，冯国璋听闻袁氏父子在京策划帝制的消息后，十分惊讶。经与周夫人商量，决定进京了解内幕，于是于民国四年(1915年)6月亲赴北京谒袁。冯国璋回到南京后，北京“筹安会”即公开倡导恢复帝制，冯国璋不敢不信又不敢全信，只得去密电向反对帝制的总统府机要局局长张一磨询问，不久得到“事出有因”的答复。冯国璋深感受骗，便愤愤不平地说:“他哪把我们当自己人呢?他的做功倒真不坏!”从此，冯国璋与袁氏的矛盾逐渐尖锐化。
袁世凯对冯国璋很不放心，便采取了严密的防范措施。首先在冯国璋身边安置王子铭等人监视其行动;又据传张勋曾接袁世凯一密电，谓冯国璋为人不可靠，嘱其就近监察。不仅如此，袁世凯的死党上海镇守使郑汝成被刺后，袁又派其亲信杨善德率第四师移住上海监视冯国璋。未几，又加派卢永祥率第十师驻吴淞，也为了防备冯国璋。冯国璋见此情形，明白了袁世凯不再相信自己，从此与袁氏父子的关系逐渐疏远，不肯再为袁世凯卖力。不久，袁氏父子指示江苏巡按使齐耀琳选举代表，举行改变国体投票。齐指派代表时，冯暗示督军署人员一律不当代表，不参加投票活动。在举行投票那天，冯国璋托病不去;齐亲自到署劝请，他才勉强到场，然而却呆坐在那里，一言不发。
12月18日，袁世凯任命冯国璋为参谋总长，急电催促进京就职。冯乃托词害病拒不进京，并策动江苏军民电请“挽留”，李纯等督军也致电主张留冯。袁世凯没办法，只得允他在南京“遥领”。然而，袁世凯冯国璋仍不放心，一面派阮忠枢、荫昌等人赴宁继续催冯离宁北上，一面电令杨善德、卢永祥、倪嗣冲调兵控制长江下游。12月25日，蔡锷等宣告云南独立，组织护国军，讨伐袁世凯。冯国璋鉴于全国讨袁运动兴起.也就不再装病了。民国五年(1916年)3月9日致电袁世凯销假视事，从此放开胆量，公开反对帝制，遂成为“北洋派中反对洪宪皇帝之第一中心人物”。
民国五年(1916年)3月19日，当直隶省巡按使朱家宝将“五将军密电”呈送袁世凯过目时，袁气急之下，几乎晕倒;帝制派见此电，亦个个瞠目无词，足见“五将军密电”对袁氏帝制的打击程度。袁世凯鉴于全国人民反对帝制斗争正方兴未艾，内部已处四分五裂、众叛亲离之势，深知已临灭顶之灾，但为了仍然保住权力，企图继续盘踞大总统职位，便于3月22日宣布取消帝制。自从“五将军密电”泄漏后，冯国璋与袁世凯的裂痕更无法掩饰。
于是冯国璋一不做，二不休，决定对袁世凯施加更大压力，以迫其将政权让予他。为此，冯国璋于民国五年(1916年)4月1日和16日公开致电北京政府，劝袁世凯及早退位。各省军阀纷纷效尤，亦先后通电劝袁世凯迅速退位，袁世凯不得不派亲信阮忠枢南下向冯国璋乞情。冯国璋在阮忠枢的请求下，答应联络各省，担任调停。5月18日，冯国璋邀集未独立各省在南京召开代表会议。冯国璋意图通过南京会议逼袁下台，由他取而代之。但由于倪嗣冲的破坏和各省区将军代表谋略不一，遂使南京会议夭折。冯国璋弄巧成拙，被舆论斥责为:“与其名为解决袁氏地位之会议，毋宁名为解决自己地位之会议。”
袁世凯复辟帝制激起了全国人民的无比愤怒，导致护国战争爆发，北洋军阀集团内部四分五裂，袁世凯于民国五年(1916年)6月6日在全国人民的声讨声中，忧惧而死。在此过程中，冯国璋是起了一定作用的。
进京任职
袁世凯死后，黎元洪出任总统。民国五年(1916年)10月冯国璋被选为副总统，11月在南京宣布就职，仍兼江苏督军。冯国璋就职副总统后，便在南京设立副总统办事机构，并以国家元首的姿态公开接见中外记者，大谈治国方略，主张中国建设要渐次进行，反对国民党的激进方针，一时政副总统冯国璋(前排右三)治上颇为活跃。民国六年(1917年)初，江苏商民鉴于冯国璋坐镇南京，维护社会治安有功，便发动集资为冯国璋竖立“丰碑”;未几，江苏军界联合会闻知，亦愿加入发起，改为建立冯公生祠，取华符之“华”字名为“华园”，并拟铸造铜像。事为冯国璋所闻.他“恐为人所讥议，立即致函辞谢”，谓:“华园一事千万打消，如不能中断，请即改为劝工场，以利民生经济。”不久，将建华园和铸像之捐资建成贫民工厂和劝工场，此事一时传为美谈，并为冯国璋增添了几分光彩。不仅如此，冯国璋更以反帝制余孽面孔出现。
段祺瑞出任国务总理后，将阁员名单派人送到南京请冯核准，冯国璋一看名单上竟有曹汝霖，便对身边的人说:“这张名单我能同意吗?连帝制余孽也要当阁员了，太不象话了，芝泉(段祺瑞)真是胡闹呀，我准备把它退回去!”
民国六年(1917年)2月，冯国璋赴京调解黎元洪与段祺瑞因对德断交而引起的“府院之争”。冯国璋到京后，住在禁卫军司令部，整天忙于接见军政各界要人，发表个人对时局的看法，“欲求对外一致，不可不先求内政刷新”，一时赢得各界的好感。他还在中国大学以“教育救国”为题演讲，获得了师生的欢迎。3月，段祺瑞因不满国会和黎元洪的外交政策而辞职赴津，冯国璋受黎元洪之托亲自赴津挽留，并与段祺瑞联袂回京。冯国璋见段祺瑞刚愎自用，目中无人，最后表示无力调解，
回南京后，冯国璋预料到段祺瑞必将对己不利，于是决定集聚实力，迎击段祺瑞的种种挑战。他联合江西督军李纯、湖北督军王占元，建立了“长江三督”势力，又竭力笼络各省军阀和英、美势力，从而伏下了未来的直皖之战。不久，黎元洪在美国公使“允为后盾”的支持下，断然下令免掉段祺瑞国务总理的职务。段愤然赴津，立即煽动“督军团”倒黎，于是皖系各省军阀在段的指挥下，纷纷独立，使黎进退两难。
这时，冯国璋曾致电表示支持黎元洪，并建议由王士珍出来组阁。由于王士珍首鼠两端，害怕招致灾祸，一时没敢答应;段却趁机派其亲信徐树铮怂恿安徽督军张勋出面调停，且暗示使清逊帝溥仪复辟，结果黎氏受骗，解散国会，引出了一场复辟的丑剧。
代理总统