4月，晋升为陆军少将，调任驻广岛的第五师团步兵第九旅团旅团长。
策划华北自治
土肥原贤二1933年2月，关东军侵占热河，并进一步向华北和内蒙渗透。与日本的侵略政策一致，土肥原于1933年再次充任沈阳特务机关长，开始策划“华北自治运动”。当时，华北山海关、唐山、通州等地的特务机关，全部划归土肥原领导。当时，在华北掌握兵权的，主要有北平的宋哲元、山西的阎锡山、济南的韩复榘和保定的商震。控制这四人，使之相互合作，形成一个与蒋氏政权抗衡的“自治政权”是土肥原的目标所在。
虽然在此之前，日本天津驻屯军司令多田骏已进行过这种尝试，约请这四人共商“华北自治”的问题。但这四人表面上虽说对建立一个中立政权表示赞同，表白自己并不排日，可以与日本竭力扶植的“满洲国”合作，至于新政权，只要其他三人赞成的话，自己一定充分合作。但他们心里自然清楚，日本的企图是要通过分步肢解来达到最终霸占中国的目的，所谓的“华北自治”只不过是“满洲国”在华北地区的翻版。
老奸巨猾的土肥原不得不想方设法打破这四人的观望态度，让他们拿出实际行动。他首先着手邀请宋哲元和商震在北平聚会，刺探宋、商双方能否协手建设新政权事宜。经过会谈，双方态度均十分暧昧，拒绝做出任何明确的承诺。紧接着，土肥原又约请宋哲元和韩复榘直接会面，结果同样是不了了之。
同时，尽管当时的蒋介石政府正忙于“剿共”，但他也深知华北五省的重要地位。蒋介石一方面亲自飞抵太原说服阎锡山，以经济扶持为诱饵将其稳住;另一方面派参谋次长熊斌北上对宋哲元和韩复榘进行威逼利诱，劝其不要为了局部自治而反对中央政府;同时南京政府的各军政要人也纷纷致电极力劝阻华北“四巨头”与关东军合作。在此期间，蒋介石还以军事演习为由，集中几个师的兵力在陇海线上对华北形成威慑之势，蒋介石以恩威并施的手段镇住了华北四雄。
眼看联合四雄自治华北不成，土肥原又于1935年6月在察哈尔省策划了“张北事件”--土肥原贤二以此事件为借口，向国民党政府提出了一系列无理要求，先是向中方提出强烈抗议，要求赔礼道歉，后又要求国民政府派代表前往北平进行谈判，在谈判中，土肥原故意夸大事实、百般刁难，不仅将责任都归在中国军队头上，而且最终迫使国民党政府签订了《秦土协定》，规定成立察东非武装区，中国军队从该地区撤出，惩办中国有关人员，尊重日本在察哈尔省的“正当行为”。
虽然土肥原想借此对宋哲元施压，但离完成“华北自治“第一步的任务还相差甚远，冀东蓟密行政公署的督察专员殷汝耕于是被他相中，作为下一步计划的棋子。殷汝耕早年曾留学日本，毕业于日本早稻田大学，妻子是日本人，他是一个典型的亲日派。回国后，他曾经力劝何应钦放弃与日本对抗，主张全面与日本合作。于是，1935年11月24日，殷汝耕在通州发布了“冀东防共自治政府”成立宣言，拉起了反蒋反共联日的大旗。冀东伪政权成立后，土肥原又鼓动主持华北军政的宋哲元与殷汝耕合作，成立“华北五省联盟自治政府”。
此时的蒋介石，一心主张“攘外必先安内”的反共政策，尽管他不愿整个华北被日本控制，但“权衡利弊”后，他认为如与日本发生正面冲突，势必影响“剿共”。于是，蒋介石于1935年12月12日被迫决定撤销行政院驻北平政务委员会和北平军分会，另设“冀察政务委员会”，辖区范围为河北、察哈尔两省和平津两市，任命宋哲元为“冀察政务委员会”委员长兼绥靖主任及河北省主席。
事实上，这个“冀察政务委员会”在建制上仍隶属南京国民政府，是一个半独立性的畸形政权。土肥原出任“冀察政务委员会”顾问，一手把持了政治、经济大权，与此同时，他还安插了一些汉奸充当委员。随着政务委员会的建立，土肥原觉得控制华北的目标就要唾手可得了，但不久之后他便察觉到，宋哲元虽然在表面上有所妥协，但在涉及领土、主权等原则问题上却始终不做丝毫让步。土肥原费尽心机建立起的所谓“华北自治“，实际上并未取得日本军部所预期的效果。
战场上的明星
1936年3月，二·二六事件后，土肥原奉调回国出任留土肥原贤二守东京第一师团中将师团长。
1937年3月，他又被任命为宇都宫第十四师团师团长。1937年卢沟桥事变爆发，日本发动了全面侵华战争，土肥原奉命率部入侵中国。
8月20日，土肥原部在塘沽登陆，参与北平永定河作战。日军攻克保定后，土肥原率部沿平汉铁路一线进犯，一路杀向石家庄、邢台、邯郸、磁县、大名、安阳、新乡，直抵黄河渡口。因其进军迅速，被日本报纸称为是“华北战场上的一颗明星”。
1938年5月，土肥原在徐州会战中担任了向中国军队后方进行深远迂回的任务，从而爆发了兰封会战，土肥原千里奔袭，一路上击败了桂永清和黄杰各军，气得指挥作战的薛岳把这两个败将送到了军法处，蒋介石下达手令:“兰封附近之敌，最多不过五六千之数，而我以12师兵力围攻不克，不仅部队复杂，彼此推诿，溃败可虞。即使攻克，在战史上亦为一千古笑柄。”
5月30日，围攻土肥原的中国军队被迫撤围，6月9日，中国国民党军队为阻止日军沿平汉铁路进攻武汉，在花园口掘开黄河堤岸，以黄河之水阻止日军行进。土肥原部被洪水围困月余。黄河决堤造成中国人民数十万人死亡和1200余万人流离失所。
亡命路上高升
东京审判期间的土肥原贤二黄河决堤事件以后，土肥原被调回参谋本部，再次参与策划对中国的侵略政策。日本政府为了协调陆军省、海军省和外务省之间的关系，为了在中国建立统一的伪中央政权，决定由陆军土肥原中将、海军津田静枝中将、外务省坂西利八郎预备役中将组织成“对华特别委员会”，并决定由土肥原负责组成“土肥原机关”。当时日军在中国十分猖狂，不仅控制了华北、华中和华南地区，而且还分别在华北、华中和蒙古建立了以王克敏、梁鸿志和德王为头目的伪政权。土肥原为了在这3个伪政权的基础上建立以吴佩孚为头目的伪中央政权，对吴佩孚作了许多诱降工作。但因为中国人民的反对，加上吴佩孚拒绝与日本人合作，土肥原的如意美梦才未能实现，这次诱降是他对中国谋略工作的谢幕表演。
土肥原于1939年5月调任北满第五军司令官;驻扎在佳木斯。
1940年9月8日调任日本军事参议官兼陆军士官学校校长(10月28日)
1941年4月晋升陆军大将并出任陆军航空总监(6月9日);
1943年5月，土肥原出任东部军司令官。
1944年3月调任第七方面军司令官，驻扎在新加坡地区，统辖日本驻马来西亚的第29军、驻苏门达腊的第25军、驻爪哇的第16军和驻婆罗洲的日本守卫队;
1945年4月调回东京任陆军三长官之一的教育总监。
1945年8月，土肥原任第12方面军司令官兼军事参议官。
1945年9月，在第1总军司令官杉山元自杀后，土肥原接任第1总军司令官，日本战败投降后，土肥原贤二被盟军逮捕，关入横滨刑事所。
在远东国际军事法庭上，第一批被指定为甲级战犯的土肥原贤二采取一言不发的龟缩策略，企图利用英美法律的漏洞来逃脱审判。因为在当时，关于土肥原贤二的犯罪证据严重不足，如果他拒绝提供证词，那么根据英美法律就不能对他定重罪。所以在法庭历时两年多的审判当中，他只说了四个字，也就是当审判长问他是否承认自己有罪时，土肥原回答“主张无罪”，此后再不开口，全部审判过程都是由律师代理的。
土肥原第一个被执行绞刑但是，土肥原贤二错打了算盘，正义必将战胜邪恶。在梅汝璈、倪征燠等中国法官的强烈要求和巧妙盘问下，终于将土肥原击垮。
1948年11月，土肥原以“破坏和平”、“违反战争法规惯例及反人道”等罪行，在巢鸭监狱执行绞刑。
1948年12月23日，在判决书下达41天后，通过抽签的方式，土肥原贤二第一个走上了绞刑台。他由两名执行宪兵押着，走完13级台阶，然后立正站着。执行法官先用英语，再用日语命令道:“土肥原贤二，原地转过身来!”
此时，土肥原贤二的内心深处究竟在想什么，谁都无法知道。但此时此刻的他一定知道，这里是他人生的终点，丧钟正在为他隆隆敲响。行刑宪兵把黑布头罩套在土肥原贤二的脑袋上，然后向执行官行举手礼报告说:“一切准备完毕。”
执行官立刻按动电钮。绞刑台上的活动踏台猝然打开，土肥原贤二两脚悬空，整个身躯沉入绞刑台中……