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741.三年后的问候(1 / 2)

 741三年后的问候

【明天10-11点】

【739740明天中午放出】

研究背景

尽管在手术、放疗和分子靶向治疗方面取得了进展,非小细胞肺癌的死亡率仍然很高。针对程序性细胞死亡蛋白配体1pd-l1程序性细胞死亡蛋白1pd-1轴的icis通过激活细胞毒性t细胞活性来促进肿瘤细胞的杀伤。虽然这些抑制剂已经被批准用于晚期nsclc的治疗,但由于肿瘤微环境te中存在多种免疫抑制屏障,大多数患者几乎没有临床获益。因此,迫切需要努力寻找能够克服这些屏障,提高icis疗效的免疫调节剂。rt具有潜在的免疫调节特性,因为它可以触发免疫原性细胞死亡和激活抗原提呈细胞,使肿瘤特异性t细胞交叉激活,不仅可以限制原发肿瘤的生长,还可以产生针对远处非内窥镜转移灶的全身性效应。不幸的是,最佳的rt剂量和潜在的分子机制取决于癌症的类型,对于非小细胞肺癌,包括诱导最佳免疫调节的测序和剂量分割方案,目前还知之甚少。新出现的证据支持icis和rt联合治疗包括nsclc在内的各种肿瘤类型的可能性。一项i期试验显示,以前接受过放射治疗的nsclc患者在接受icis治疗的情况下比没有接受过rt治疗的患者有更长的无进展生存期。然而,由于之前的试验缺乏确定的分子机制,目前的临床试验测试这种组合是由经验选择指导的,而这些选择可能并不是最优的。在这里,我们提供了机械性的见解,可能会加速非小细胞肺癌rt和icis联合治疗的发展。

技术路线

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研究结果

特定剂量的rt可增强pd-1阻滞剂的疗效

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在正在进行的人类和鼠肿瘤的研究中,已经报道了不同剂量的低分割rt,并提出了剂量和分割的关键重要性。因此,我们首先优化了微计算机断层扫描ct引导下的hkp1荷瘤肺rt方案,该方案可以提高pd-1抑制的治疗效果。我们测试了一种先前报道在乳腺癌模型中具有免疫调节活性的rt方案:8gy连续3天8gyx3,以及两种较低剂量的方案,4gyx3和05gyx3图1a。值得注意的是,4gyx34gy-rt联合pd-1抗体可显著控制肿瘤图1b,c并提高存活率图1d。此外,40的小鼠无瘤存活,而仅接受pd-1抗体治疗的队列小鼠的无瘤存活率为10。与单独抑制pd-1相比,05gyx3和8gyx3的其他剂量联合pd-1抑制并不能显著控制肿瘤或提高生存率图1e,f。

通过联合治疗获得持久的t细胞活性

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为了阐明不同放疗剂量的不同影响,我们在最后一次放疗后1d放疗开始后第4天检测了t细胞浸润和细胞因子的产生。在所有被检查的队列中,4gy-rt显示在肿瘤胰岛浸润的cd8+t细胞数量最多图2a和扩展数据图1a,在hkp1肺中干扰素-y+肿瘤坏死因子-a+cd4+t细胞和gzb+cd8+t细胞数量最多图2b,c和扩展数据图1b。这些4gy-rt诱导的t细胞活性与其抑制pd-1的协同作用是一致的。越来越多的t细胞被招募到hkp1肺部,逐渐获得功能障碍的表型,表现为cd4+t细胞的效应细胞因子表达减少,如干扰素-y和肿瘤坏死因子-a扩展数据图2a,b。为了确定4gy-rt是否增强了原有t细胞的功能,我们用s1p受体抑制剂fty720治疗hkp1小鼠,fty720可以阻止活化的t细胞从淋巴结流出扩展数据图2c。正如预期的那样,fty720治疗通过减少循环t细胞扩展数据图2d,将4gy-rt的效果局限于肺部原有的t细胞。与对照组相比,fty720取消了4gy-rt增加干扰素-y+肿瘤坏死因子-a+cd4+t细胞和gzb+cd8+t细胞的能力扩展数据图2e。因此,在fty720处理的小鼠中,4gy-rt和抗pd-1联合治疗的效果被取消扩展数据图2f。这些发现表明,4gy-rt并不能重新激活te中原有的功能紊乱的t细胞。

4gy-rt治疗可激活te中的肺驻留棒状细胞

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为了探索4gy-rt诱导抗肿瘤免疫反应的机制,我们检测了rt诱导的树突状细胞dc的激活。4gy-rt治疗既没有引起肿瘤细胞死亡扩展数据图4a,也没有增加支气管淋巴结中cd103+交叉呈递的dc扩展数据图4b。接下来,我们对接受rt0gy、4gy或8gyx3联合igg或pd-1抗体治疗的hkp1肺进行rna-seq分析。比较4gy-rt组、0gy模拟组和8gy-rt无效剂量组在抗pd-1治疗前后的差异表达基因papaplt001,倍增≥2和最小二乘平均≥5。通过将igg队列中4gy-rt上调的基因与抗pd-1队列重叠,我们识别了144个特定于该有效辐射剂量上调的基因图3a和扩展数据图5a。为了确定这4个gy-rt特征基因的细胞来源,我们对接受0gy或4gy-rt的hkp1荷瘤肺进行了单细胞rna-seqscrna-seq分析。通过将144个签名基因投影到t分布随机邻居嵌入t-sne图,我们发现这些基因在4gy-rt后在气道上皮棒状细胞簇中显著上调图3b。

棒状细胞分泌体与联合治疗的疗效有关

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无论采用哪种耗竭方法,携带hkp1的肺对4gy-rt的免疫反应均明显减弱,表现为t细胞向肿瘤胰岛的浸润显著减弱,效应细胞因子的产生减少cd4+t细胞中的干扰素-y肿瘤坏死因子-a和cd8+t细胞中的gzb图4c和扩展数据图6d。值得注意的是,在hkp1荷瘤小鼠中,棒状细胞缺陷取消了联合治疗的疗效图4d。

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