垂拱四年(公元688年)，越王李贞在豫州起兵反对武则天，但因力量悬殊很快就遭失败。为了尽快恢复豫州的平静，武则天让狄仁杰出任豫州刺史。当时武则天为惩治李贞余党，定罪六七百家，籍没五千口。狄仁杰为此密奏武则天，认为这些人仅是受牵累，并不是本心要作乱。狄仁杰想方设法说服了武则天，宽赦了这些人，将他们流放到丰州。这些人深感狄仁杰的活命之恩，在路过宁州时，跪拜在狄公的德政碑前，“因相与哭碑下，囚斋三日乃去”。到了丰州后，这些人又为狄仁杰立下德政碑，感念狄仁杰的活命之恩。
当时，平定越王李贞的是宰相张光辅。张光辅的军队在豫州，自恃有功，多勒索钱财，迫害无辜。狄仁杰十分愤怒，指责张光辅及其手下的所作所为：“是一越王死，百越王生也。且王师之至，民归顺以万计，自缒而下，四面成蹊。奈何纵邀赏之人杀降以为功，冤痛彻天？如得上方斩马剑加君颈，虽死不恨!”并多次制止官军的不法行为。为此，张光辅怀恨在心，回到朝廷后上奏武则天，说狄仁杰高傲不逊。狄仁杰被调往夏州做刺史，后来又降为洛州司马。
公元690年，武则天改唐为周，她抛开傀儡皇帝李旦，自己登上了皇位。武则天是中国历史上第一个也是唯一一位女皇帝；同时，她也是一位唯才是举、任用贤能的政治家。天授二年(公元691年)，武则天重新起用狄仁杰，任命他为地官侍郎：同凤阁鸾台平章事，成为宰相。就在狄仁杰当上宰相不久的一天，武则天问狄仁杰，你在豫州有善政，可也有人说你坏话，你是否想知道。狄仁杰回答说：“陛下以为过，臣当改之；以为无过，臣之幸也。谮者乃不愿知。”武则天顿为赞赏，叹曰：“狄仁杰真有长者风度啊!”
狄仁杰当宰相后，常在武则天左右，他看到武则天经常要处理一些小事。太学生告假回乡也由武则天亲自处理，这样会分散她处理国家大政的精力。狄仁杰上疏说：君王应该牢牢掌握赦兔和诛杀大权，其他的一些事应该由主管部门处理，自己不必亲自过问。狄仁杰劝武则天独揽大权，强化皇帝的专制统治。武则天对狄仁杰的建议很满意。
由于狄仁杰嫉恶如仇，得罪了许多人，遭到了诬陷被罢了官。但是，器爱人才的武则天不久就重新起用了狄仁杰。神功元年(公元697年)，张光辅“入为鸾台侍郎、同凤阁鸾台平章事，加银青光禄大夫，兼纳言”，他第二次做了宰相。
复相后，狄仁杰遇到的第一个大问题是派兵镇守疏勒四镇。当时王孝杰率军大破吐蕃军，夺回了西域的龟兹、疏勒、于田、碎叶四郡，在龟兹设安西都护府，派军驻防。这四镇是唐朝的西疆要地。但狄仁杰认为，派兵西戍四镇劳命伤财。于是，狄仁杰上疏武则天，反对用兵荒外，争不毛之地，他说：“若其用武荒外，邀功绝域，竭府库之实，以争硗确不毛之地，得其人不足以增赋，获其土不可以耕织。苟求冠带远夷之称，不务固本安人之术，此秦皇、汉武之所行，非五帝、三皇之事业也。若使越荒外以为限，竭资财以骋欲，非但不爱人力，亦所以失天心也。昔始皇穷兵黩武，以求广地，男子不得耕于野，女子不得蚕于室，长城之下，死者如乱麻，于是天下溃叛。”他还说：“汉武追高、文之宿愤，藉四帝之储实，于是定朝鲜，讨西域，平南越，击匈奴，府库空虚，盗贼蜂起，百姓嫁妻卖子，流离于道路者万计。”狄仁杰建议，应该“息兵罢役，封丞相为富民侯，故能为天所占也。昔人有言：‘与覆车同轨者未尝安’。此言虽小，可以喻大。”
圣历元年(公元698年)八月，狄仁杰拜为纳言，成了最高的监察长官，同时兼御史大夫。同年，北方东突厥进犯河北，攻隋定州(今河北省定州市)、赵州(河北赵县)，杀死官兵无数。武则天命太子为河北道元帅，狄仁杰为河北道行军副元帅，征讨东突厥。武则天亲自送军队出征。狄仁杰率十万大军猛追敌兵，东突厥迅速返回漠北，曾经受突厥驱使的百姓惶恐不安，生怕受到官兵杀害，纷纷逃匿。武则天任命狄仁杰为河北道安抚大使，妥善处理这一向题。狄仁杰上疏武则天，他在上疏中说：“民犹水也，壅则为渊，疏则为川，通塞随流，岂有常性。昔董卓之乱，神器播越，卓已诛禽，部曲无赦，故事穷变生，流毒京室。此由恩不溥洽，失在机先。今负罪之伍，潜窜山泽，赦之则出，不赦则狂。”请求将这些百姓一律赦免，不与追究。狄仁杰提醒武则天：边远有事，还不足虑，如内地不安就是大事了。狄仁杰主张努力淡化和消解矛盾，防止矛盾激化，力求国内的稳定。武则天采纳了狄仁杰的建议，对被突厥驱使的百姓一律不问罪，许多逃匿的百姓纷纷回家。狄仁杰发放粮食，救济穷困百姓，使百姓很快安定下来。狄仁杰还下令：严禁官兵侵扰百姓，有违犯的，定斩不赦。在狄仁杰正确政策的感召下河北道很快安定下来，人民的生活也开始稳定了。
狄仁杰为相，善于举贤任能，他先后荐举桓彦范、敬晖、窦怀贞、姚崇等数十人，有的后来当了宰相。如姚崇“独当重任”，是唐玄宗时的有名宰相。有一次，武则天要狄仁杰推荐人才。狄仁杰说：“臣料陛下若求文章资历，则今之宰臣李峤、苏味道亦足为文吏矣。”狄仁杰又说：“荆州长史张柬之，其人虽老，真宰相才也。且久不遇，若用之，必尽节于国家矣。”于是，武则天便擢升张柬之为洛州司马。数日后，武则天又问狄仁杰谁能当宰相。狄仁杰说：先前推荐的张柬之还没有用。武则天说：已经用了。狄仁杰说：我推荐张柬之可做宰相，不是做司马。于是，武则天迁张柬之为秋官侍郎，后又任命为宰相——“柬之果能兴复中宗，盖仁杰之推荐也。”