一、成就伟业
李斯受到秦王赢政的重用后，以卓越的政治才能和远见，佐助秦王制定了吞并六国，实现统一的策略和部署，并努力组织实施。仅仅用了10年的时间，就先后灭了六国，于公元前221年建立了我国历史上第一个统一的、中央集权制的封建国家。
一统天下之后，李斯升任丞相。李斯建议秦始皇废除了造成诸侯分裂割据、长期混战的分封制，实行郡县制，郡下设县、乡，归中央直接统辖，官吏由中央任免，从根本上铲除了诸侯王国分裂割据的祸根，这一制度一直被后世的朝代所沿用。
当时的许多儒生反对郡县制，主张分封诸王才能安邦定国，一时间争议纷纷。李斯果断建议秦始皇“焚书坑儒”，以强硬手段制止了思想上的纷扰。
因为过去各诸侯国长期分裂割据，语言、文字、货币等方面都有很大差异，李斯又及时地向秦始皇提出了统一文字的建议，并亲自主持这一工作。李斯以秦国文字为基础，废除异体字，通令全国以小篆作为标准文字。随之又统一了法律、货币、度量衡和车轨等。这些措施让秦国的经济得以快速发展，并对后世产生了极为深远的影响。
二、排挤韩非
李斯是法家的代表人物，他主以严厉的法律来治理国家。除了李斯之外，韩非也是法家的集大成者。韩非出身于韩国的贵族，和李斯是同学，都是荀况的学生。与李斯的善辩不同，韩非有些口吃，不善于讲话，却写得一手好文章。韩非见韩国日趋衰弱，曾上书韩变法图强，可惜韩王根本不加以理会。
当韩非的《孤愤》《五蠹》等著作流传到秦国后，秦王赢政大为赞赏，感叹道：“嗟乎，寡人得见此人与之游，死不恨矣!”看到秦王这么欣赏韩非，李斯便出了个主意：“韩非现住在韩国，只要您下令攻打韩国，韩王必定害怕，到时您就可以提出要韩非，为了免去战争，韩王一定会将韩非送往秦国来的。”按照这个建议，韩非果然被派出使秦国，赢政非常高兴。
然而，这却是李斯的阴谋。李斯一方面要让秦王信任自己，一方面又不愿意让韩非得到重用，唯恐这个昔日的同窗好友会威胁到自己的仕途。原因很简单，两人都是法家的代表，学问不分高下，一山焉能容得二虎？
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于是，李斯采用了离间计，不停地在秦王面前说韩非的坏话，最终将其送进监狱。为了斩草除根，李斯还利用职权，私下里派人送毒药给韩非，韩非只得被迫自杀。
此时的李斯，完全得到了秦王的信任，坐在一人之下、万人之上的丞相之位。李斯的儿子娶的是公主，他的女儿嫁的是国君的儿子，可谓富贵之至、显赫之极。一次，李斯任三川郡守的长子告假还家时，李斯大宴百官。在一片称颂赞誉声中，在觥筹交错之间，志得意满的李斯感叹：“想我李斯，不过是上蔡县的一介布衣，承蒙皇帝的擢用，才有今日的荣华富贵，也不知将来会是怎样的结局。”
会有怎样的结局呢？老鼠的本性便是贪婪，李斯不是不懂物极必反的道理，只是他实在舍弃不下已经拥有的高爵厚禄，不愿离开业已占据的丰盈粮仓，他悲惨的结局就蕴藏在这一声叹息中。
三、沙丘之变
公元前210年，秦始皇到东南一带去巡视。随他一起去的，有丞相李斯、宦官赵高和次子胡亥。而秦始皇的长子扶苏则在上郡(今陕西榆林南)监军，和大将蒙恬一起防御北方匈奴。
宦官赵高是胡亥的心腹，他出生于一个贫穷的家庭，祖上赵氏属于赵国宗室的远支，勉强还算是一个贵族。赵国灭亡后，赵氏宗族以亡国臣民的身份被迁徙到咸阳，赵高的父母也在其中。祸不单行，赵高的父亲因触犯刑律被判处了宫刑，赵高的母亲也因此受到株连，被收入宫府做了奴婢。主人出于增加人丁的考虑，就强迫赵母与人“野合”，生下了赵高等一群子女，并按例都承了赵姓。父亲是罪犯，母亲是奴婢，奴隶的身份决定了赵高的社会地位和命运，他们兄弟数人一律被处以宫刑，在秦国王宫做了内宫厮役，供人差遣。
在回程的路上，秦始皇病倒在平原津(今山东平原县南)，吃药也不见好转。行至沙丘(今河北广宗县西)，病情加重，秦始皇便吩咐赵高：“快写信给扶苏，叫他赶快回咸阳去。万一我好不了，叫他主办丧事，继承皇位。”信写好还没来得及交给使者送出，秦始皇便咽气了。