刘裕在桓玄面前表现得服服帖帖，所以桓玄从没把他当成威胁，而且当意识到国内局势发生变化时，第一时间想到的是远在益州的毛璩。
毛璩一家三代都是东晋的忠臣良将，爷爷毛宝是平定苏峻之乱的中流砥柱，父亲毛穆之曾追随桓温南征北战，颇有战功。
这样的家族也难怪会引起桓玄的猜忌，而毛璩也确实对桓玄颇有微词。
404年2月，为了更好地控制益州，桓玄下诏加授益州督导官毛璩为散骑侍从官、左将军。
只要毛璩接受任命，显然就向世人宣示了自己的立场，那就是归属楚国桓玄，而桓玄也将更有威望。
不过天高皇帝过，毛璩并不打算服从，而是拘禁了使节，公然与桓玄对抗。
桓玄很是生气，立刻任命桓希为梁州督导官，分派各将领驻防三巴，严密防守上游的变化。
毛璩也不甘示弱，向远近散发文告，一条条列举桓玄的罪状，并派巴东郡长柳约之、建平郡长罗述、征虏将军府军政官甄季之，合力击破了桓希的围堵，接着率大军东下，进驻白帝。
这时一直在旁窥探局势变化的刘裕，终于找到了出手的机会，一场剧变即将展开。
北府军无论对于司马家族还是桓玄，都是有力的倚仗，桓玄虽然痛恨刘牢之，把他的旧部几乎杀尽，可是也不得不选择刘裕作为北府军的新首领，并加以重用。
刘裕没有背景没有资历，只是个临时得志的小人物，在桓玄看来，只要挨过了立国之初的危机，天下再无威胁，那时候再屠灭北府军，同时诛杀刘裕，永绝后患。
然而事与愿违，这个小人物终于在天时地利人和的完美环境里实现了逆袭，远非桓玄能够控制。
刘皇后曾力劝桓玄：“刘裕龙行虎步，双目炯炯有神，不像是凡人，恐怕不会长久居于人下，不如早日除掉。”
桓玄无奈地说：“我正要平定中原，除了刘裕，没有人可以使用，等关河肃清之后，再作商议不迟。”
时机稍纵即逝，就在桓玄打消杀刘裕的念头之时，已经迟了。
当年曾在江陵得罪桓玄的刘迈，此时在京城担任高级军事参议官，虽然桓玄忘了昔日仇怨，但他可自始至终都铭记在心，值此天人共愤之际，暗中也有了叛变的打算。
他有个弟弟刘毅，家在京口，比他更为直接，已找上了刘牢之的外甥何无忌，秘密磋商讨伐桓玄的具体事宜。
刘牢之死后，刘敬宣本是北府军的指望，可惜他一早北逃，于是何无忌成了大家的焦点。
何无忌问刘毅说：“桓家强大，有什么办法对付？”
刘毅说：“天下大势有强有弱，如若不能掌握形势，虽然强大，也会变弱小，只是难以找到一个英明的领导人为大家指路。”
何无忌说：“草莽之中，并非没有英雄。”
刘毅说：“我所看到的，也只有刘裕而已，可惜他早已背弃了北府军的兄弟，成了桓玄的走狗。”
何无忌笑道：“据我所知，他虽明面上追随桓玄，实际是卧薪尝胆，寻求机会，而且我们一早就讨论过这件事，只要阁下心意坚决，刘裕必不会令大家失望。”
刘毅恍然，表示全力支持。
何无忌便回去把此事告知刘裕，刘裕知道刘毅的才华横溢，有此盟友，更有胜算了。