1643年（崇德八年）农历八月初九日，猝死于盛京后宫，年52岁。沈阳昭陵卒谥应天兴国弘德彰武宽温仁圣睿孝文皇帝，后累加谥为应天兴国弘德彰武宽温仁圣睿孝敬敏昭定隆道显功文皇帝，庙号太宗。葬沈阳昭陵（北陵）。
皇太极继位之初，后金面临的形势十分严峻。由于多次对外掠夺，处境孤立，受到明朝、蒙古、朝鲜的包围。内部由于贵族分权势力的矛盾，冲突日益严重。他虽继承了汗位，但实际上是同代善、阿敏、莽古尔泰三大贝勒“按月分值”政务。权力分散，事事掣肘，徒有“一汗虚名”。为了加强中央集权，推进封建化的改革，皇太极采取各个击破的手段，打击、削弱分权势力，提高汗权。
天聪四年，皇太极以阿敏弃守滦州、永平（今河北卢龙）、迁安、遵化四城的罪名，将其终身幽禁。五年，莽古尔泰同皇太极发生口角时，竟拔刀相向。皇太极借机以“御前露刃”之罪，革去莽古尔泰大贝勒衔。至此，四大贝勒，仅剩他和代善两人。六年，皇太极终于废除了与三大贝勒俱南面坐、共理政务的旧制，改成自己南面独坐，取得了汗的独尊地位。另外，皇太极仿照明制，逐步建立国家统治机构，以取代八旗制度所行使的国家权力。三年，建立了由满汉文人组成的“文馆”，职掌“翻译汉字书籍”，“记注本朝政事”，为皇太极推行汉化运筹帷幄。五年，设立吏、户、礼、兵、刑、工六部，分掌国家行政事务。十年，又将“文馆”扩充为内国史院、内秘书院、内弘文院，统称“内三院”，负责撰拟诏令、编纂史书、掌管和起草对外文书与敕谕、讲经注史、颁布制度等。稍后，又建立了都察院，改蒙古衙门为理藩院。皇太极通过这套政权机构，把权力集中到自己的手中。
在经济上，由于努尔哈赤晚年在辽东实行“抗拒者被戮，俘取者为奴”的奴隶制政策，汉人纷纷逃亡和暴动，生产凋敝，后金社会动荡不安。为了缓和社会矛盾，皇太极执政伊始，便提出“治国之要，莫先安民”的方针，把原先努尔哈赤所推行的汉人每十三壮丁编为一庄，按满官品级分给为奴的政策改为每备御止给壮丁八人、牛二头、以备使令，其余汉人分屯别居，用汉官管理，使大量汉族奴隶取得了”“民户”地位，成为后金政权下的个体农民。天聪五年，皇太极颁布《离主条例》，其中规定“凡奴隶主犯有私行拓猎、擅杀人命、隐匿战利品、奸污属下妇女、冒功滥荐、压制申诉等罪，许奴仆告发，准其离主”。这一条例，限制了满洲贵族的某些特权，有利于奴仆争取改变自己的身份和地位。为了促进农业生产，皇太极注意体恤民力，凡有妨农务的工程，一律不复兴筑，使百姓能“专勤南亩，以重本务”。经过几年的努力，农业有了较大发展，粮食基本上能够自给，社会矛盾得到缓和。
皇太极在国内大力实行改革时，并没有放弃努尔哈赤对外进行侵略扩张的政策。他认为要战胜明朝，首先要征服蒙古和朝鲜，这既可以解除后顾之懮，又可以利用他们的力量，共同对付明朝。天聪元年一月，皇太极不宣而战，命阿敏、济尔哈朗、阿济格等人，率三万大军入侵朝鲜，迫使朝鲜签订《江都和约》。1636年，皇太极又以朝鲜“屡败盟誓”，“助明害我”为由，亲率十万大军入侵朝鲜，包围南汉山城。国王李被迫投降，称臣纳贡，允诺与明朝断绝往来，并将王子送沈阳为人质。对蒙古，皇太极采取“慑之以兵，怀之以德”的政策。首先争取与察哈尔林丹汗不和的科尔沁、喀喇沁等部的归附。天聪二年，达成共同征讨林丹汗的协议。经过几次征战，林丹汗势力大衰。八年，林丹汗在青海大草滩出痘病死。九年初，皇太极命多尔衮等率一万人渡黄河西进，至托里图，俘获了林丹汗子额哲及其部众一千余户，统一了漠南蒙古。为了笼络蒙古封建上层分子，皇太极用联姻、赏赐、封王封爵、定外藩功臣袭职例、崇奉喇嘛教、与西藏僧俗头领建立联系等手段，取得了蒙古诸部的支持和效忠。
为了弥补女真，满洲人数太少的根本弱点，清除北方、东北方向来的威胁，斩断明朝右臂，皇太极加紧进行统一漠南蒙古各部的征抚工作。一方面屡派使者，招诱巴林等部归附，另一方面，集中兵力对付察哈尔部林丹汗。
天聪六年(明崇祯五年，1632)四月初一，皇太极率军离沈阳，西征林丹汗，适值辽河水涨，人马浮水而过，两昼夜始渡完。沿途蒙古各部贝勒纷纷遵奉率兵从征谕旨前来相会，到十二比来会者有喀喇沁、土默特、喀喇车里克、伊苏忒、扎鲁特、敖汉、奈曼、阿禄、巴林、科尔沁等部及北边蒙古诸部奥巴等数十位贝勒，均献酒献马，汗设大宴相待。
四月十六日，金汗召集各贝勒，嘉奖踊跃遵命之贝勒，训斥怠缓之人。皇太极谕：“朕以察哈尔不道，整旅往征，先期谕令尔等率本部兵来会。今尔等所领之兵，多寡不齐，迟速亦异，惟科尔沁部土谢图额驸奥巴率来军士甚多，又不惜所蓄马匹，散给部众，疾驰来会”，“足见立心诚意，忧乐相同，朕甚嘉之”。至于舅舅吴克善的行动，则使“朕心不甚欢乐”。扎鲁特部诸贝勒，“尚属实心效力”，敖汉、奈曼诸贝勒，亦“较优，然也未为尽善”。巴林诸贝勒似尚畏惧察哈尔，且“吝惜马匹，怠缓不前”，阿禄诸贝勒“深受林丹汗之欺凌，乃此次并不思仗朕之力以复仇，而不多发兵马”，“仅以一旅之师勉强应命”，“应俟班师日议罪”。各贝勒皆叩首受命。这次训谕，对激励和鞭策蒙古踊跃从征，起了很大作用。
皇太极下令，日夜兼程，直取林丹汗住地，一举荡平察哈尔。四月二十二日，大军过兴安岭，行军已达一千三百多里(从沈阳算起)。但是，连一个察哈尔人也未看到，原来镶黄旗固山额真达尔哈家的两名旧蒙古人，于十八日夜间潜盗良马六匹，飞奔察哈尔，通知金兵大举来攻。“林丹汗闻之大惧，遍谕部众，弃本土而奔，遣入赴归化城(今年蒙呼和浩特)，驱富民及牲畜尽渡黄河。察哈尔国人仓卒逃遁，一切辎重，皆委之而去。”皇太极知悉此情，谕领兵诸贝勒大臣：“察哈尔知我整旅而来，必不敢交锋，追愈急，则彼遁愈远，我军马疲粮竭，不如且赴归化城暂住”。于是大军向归化城前进。五月二十三日，至木鲁哈喇克沁，分兵两翼，左翼以贝勒阿济格为帅，率科尔沁土谢图额驸奥巴及巴林、扎鲁特、喀喇沁、土默特、阿禄等部兵一万，往掠大同、宣府边外一带察哈尔部民；右翼命济尔哈朗、岳托、德格类、萨哈廉、多尔衮、多铎、豪格等贝勒领兵二万，往掠归化城黄河一带部民；汗与大贝勒代善、贝勒莽古尔泰统大军继进。二十七日获悉，林丹汗闻金兵入境，惊慌失措，“尽携部民、牲畜、财物，渡黄河以遁，所遗止穷民耳”。这一天，大军行驰七百里，西至黄河木纳汉山，东至宣府，自归化城南及明国边境，“所在居民逃匿者，悉俘之，归附者，编为户口”。
历史评价
《清史稿》评价皇太极：上仪表奇伟，聪睿绝伦，颜如渥丹，严寒不栗。长益神勇，善骑射，性耽典籍，谘览弗倦，仁孝宽惠，廓然有大度。太宗允文允武，内修政事，外勤讨伐，用兵如神，所向有功。虽大勋未集，而世祖即位期年，中外即归于统一，盖帝之诒谋远矣。明政不纲，盗贼凭陵，帝固知明之可取，然不欲亟战以剿民命，七致书于明之将帅，屈意请和。明人不量强弱，自亡其国，无足论者。然帝交邻之道，实与汤事葛、文王事昆夷无以异。呜呼，圣矣哉！
蔡东藩作品提及皇太极：满洲太宗确系能手，观其声东击西，征服朝鲜，其兵谋不亚乃父。
法国学者格奥赛（RenéGrousset）评价皇太极：皇太极是蛮人中的一个天才，他把本族人民的军事才能，和对文明生活的天生理解相结合起来。
金庸在《袁崇焕评传》提及皇太极：皇太极的智谋武略，实是中国历代帝皇中不可多见的人物，本身的才干见识，不在刘邦、刘秀、李世民、朱元璋之下。中国历史家大概因他是满清皇帝，由于种族偏见，向来没有给他以应得的极高评价。其实以他的知人善任、豁达大度、高瞻远瞩、明断果决，自唐太宗以后，中国历朝帝皇没有几个能及得上。皇太极的军事天才虽不及父亲，政治才能却犹有过之。
阎崇年作品描述皇太极：爱新觉罗·皇太极是努尔哈赤第八子，在八大贝勒中排名第四，又被称为四贝勒。皇太极12岁丧母，20岁带兵打仗，35岁登极，在位17年，52岁去世，是清朝继努尔哈赤之后又一位杰出的政治家、军事家。
阎崇年先生在《正说清朝十二帝》中评价道：皇太极的一生就是四面开拓的一生，用“鹰扬天下”来形容是恰如其分的。其谋略包括精心谋划，继承汗位；一后四妃，笼络蒙古；松锦用兵，精于谋略；设反间计，除袁崇焕等，皇太极心计之深、谋略之高、手段之辣，令人叹为观止。