1928年8月，国民党中央委员会任命王宠惠、胡汉民和戴季陶三人担任《中华民国国民政府组织法草案》的起草人员。1928年10月4日起草工作正式开始，由于胡汉民公务繁忙，而戴季陶又不长于法理，所以五院组织法的起草，实际上是由王宠惠和傅秉常两人完成的。迫于进度，王宠惠等人总共用了一周的时间草拟并审定了五院的组织法草案，绘制了国民政府的基本政治结构，奠定了1928年以后中华民国的国家机构格局。
同年，国民党中央政治会议指定王宠惠、蔡元培、戴传贤三人参与审查胡汉民、林森、孙科等人提出的民法立法原则案，最终确定了民法总则的立法原则，并于1928年12月29日送至立法院，该立法原则包括“民法为规定者习惯，无习惯或虽有习惯而法官认为不良者，依法理”等，为制定民法提供了指导。1929年1月29日，立法院指派傅秉常、焦易堂、史尚宽、郑毓秀、林彬五人为民法起草委员会委员，并聘请王宠惠、戴传贤及法国人宝道为顾问，开始制定中华民国民法。
王宠惠所主管的司法院从1929年起设立法官训练所，为各地司法机构培养法官人才。每届开学和结业时王宠惠都会专门到场发表演说。在这些演说中，虽然王宠惠同样要求法官明了党义，但他告诫法官们，“法官办理民刑事案件，一以法律为准”。
王宠惠任司法院长后，力主收回治外法权。此后三年，王宠惠努力签订新，并呼吁中国政府应当努力以赴，三年后争取收回租界、彻底地废除领事裁判权，最终恢复中国司法权的完整。
1930年，国民党中央提出实施训政，训政时期的任务是由政府派出人员到各地对人民进行国民权利义务的训练，并施行自治，当国民素质成熟，就可以结束训政，开始宪政。王宠惠与于右任、蔡元培、邵元冲、孔祥熙、邵力子等十一人被任命为训政时期约法起草委员，约法即为国民党和全国人民约定之法，是宣示从党治到法治过度的公约。起草委员会商定约法大纲分五章，即总纲、人民权利及义务、政府组织、训政纲领、附则，在政府组织方面仍采五院制。约法草案的全部条文由王宠惠着手起草。
该约法于1931年公布。这部约法使国民党一党专政政治体制得以合法化，是当时重要的宪法性文件。从另一角度看，该约法确定了国家政治的宪政目标，明确了训政最终必须走向宪政，并对训政时期人民的民主政治权利进行了规定，为此后人民争取民主宪政提供了法理支持。
胡汉民是国民党的元老，长期追随孙中山，是国民党的理论家，他认为总理遗教中并无召开国民大会制定约法的内容，公开反对制定约法，从而使其与蒋介石长期以来的矛盾公开化。
在与胡汉民和汪精卫的合纵连横中，蒋介石最终占据主动，掌握了实权，并将胡软禁。1934年6月，王宠惠请假回国述职，其目的主要是参与调和各方矛盾。他回国后先赴香港看望胡汉民，然后与陈济棠、白崇禧、李宗仁等西南桂系等人士会面，并来回穿梭于蒋介石与汪精卫、孙科等人之间，由于王宠惠与众人关系皆善，发挥了为各方相互传话的作用，为蒋介石协调各方矛盾起到了很大作用。
王宠惠回国期间正值中华民国宪法草案进入立法院讨论。王宠惠认为，原草案对国民大会行使人民权利的设计矫枉过正，导致五院沦为事务部门，不利于施政。他提出孙中山的宪政理念是由国民大会行使政权，治权则应完全交由政府行使，以便权力集中，易于推行。他的意见得到蒋介石和汪精卫等高层的肯定，傅秉常等人根据王宠惠的意见对宪法草案进行了修改再提交立法院讨论。王宠惠对民国法律制订的影响力之大，可见一斑。
1936年，胡汉民突发脑溢血在广州去世，王宠惠代表国民政府南下广州主持了胡的国葬，他对未能及时劝说胡蒋联合深感遗憾。胡汉民去世后，蒋介石在国民党内的地位愈加巩固。在大抵稳定的党内格局中，王宠惠逐渐成为蒋介石最为倚重的学者型官僚之一。
1936年5月5日，《中华民国宪法草案》公布，法院一章中吸取了王宠惠的意见，取消了关于平政院的规定，规定行政诉讼及民刑诉讼都归普通法院管辖;在人身自由权部分，也大体采纳了王宠惠等关于“出廷状”(即人身保护令)的立法建议。五五宪草还依照王宠惠的建议，取消了关于国民大会委员会的规定，避免了国民大会与行政机关职能的重叠，确保孙中山主张政权与治权分离的原则。
总的来说，王宠惠是民国政府第一任内阁的司法总长，并在北京政府时期先后担任五任内阁的司法总长，国民政府成立后又是第一任司法院长，并先后两次出任，共计七次先后出任司法机关负责人。民国各时期“法规、规章、楷模范式，皆须草创牵建，擘划定制，凡此，悉为王氏启其端绪，奠其丕基”。
抗战外交
1934年广田弘毅继任日本外相后，声称采取善邻外交，改善对华关系。王宠惠对日本的对华政策做过细致的考察，他认为日本从入侵朝鲜开始就已经逐渐确立起了对华侵略的政策，虽然中间有过回旋，但大致是朝着强硬和战争的方向发展。
1931年以后，日本对华政策“由积极而压迫，由压迫而露骨的侵略”，他断言，“九一八一名词，永永深锈中国全民众脑海，世世子孙，无或少忘此种历史未尝见之耻辱”，“自有世界以来，更无黩武无厌永不倾灭之侵略国家，将来两民族间由此污痕，以至仇杀相寻、百世不解者，是皆日本军阀推行大陆政策造成九一八事变有以致之。”
1935年2月19日，王宠惠抵达日本神户。虽然王宠惠一再声称是以个人名义顺道出访，但由于他实质上是蒋和汪的代表，加之王宠惠个人在国际上的名望，他访问期间受到了日方高规格的接待。王宠惠先后会见了日本政府及各党派的重要人士，利用一切机会呼吁日本“以德报德”，珍视两国和平和友谊。在与广田的两次会晤中，王宠惠表达了中国政府的和平立场，并提出了改善中日关系的三项原则。在这次访日进程中，日本同意将两国外交关系升级到大使级。王宠惠在离日前的演讲中，对访日成果表示满意。
1937年3月3日，原外交部长张群辞职，王宠惠再次受命担任外交部长。王宠惠一直任职到1941年4月10日，是抗战最为艰苦的四年，也成为1949年以前民国政府任职时间最长的外交部长。
1937年7月7日日本发动卢沟桥事变，次日王宠惠即向日本大使馆提出口头抗议。10日，王正式向日本驻华大使馆提出书面抗议，强烈谴责日军暴行。随后就华北事务与日方交涉，但日方执意扩大战事，中日进入全面战争。
为了推动各国民意，王宠惠于1937年10月16日在电台向美国人民发表“暴日蛮行危及世界和平，请发动全力赞助我抗战”的广播演讲。1939年2月18日，王宠惠利用旧金山世博会开幕致辞，再次对美广播，希望美国人民放弃犹疑意念，采取更为积极之态度，对于以武力破坏东方国际正义与秩序者，予以打击，“盖如欲人类之成就与进步，若今日所反映于博览会中者，不致绝灭。”
除了直接对民众广播宣传外，王宠惠利用国联、九国公约会议等各种国际会议场合揭示日军暴行，孤立日本，争取国际同情。
王宠惠把抗战以来的外交政策归纳为“对内求自立、对外求共存”，并将此政策与抗战的两种意义对应，即“争取国家民族之生存独立，维护世界和平与国际正义”，在此政策下，抗战的外交就是要“多求友、少树敌”，“联合世界上爱好和平的国家，援助我国，抵抗日本”。
除了坚持对外宣传抗战立场，争取国际同情之外，王宠惠在整个抗战阶段坚持抗战必胜立场，并不断鼓励民众士气。在担任外交部长的1939年到1941年，王宠惠在每年的元旦和双十节都发表文章和演讲，向国民进行信心喊话。
太平洋战争爆发后，抗战形势逐渐明朗。中国的抗日战争成为世界反法西斯战争的组成部分，国际形势和国内形势都逐渐向着有利于中国一方的态势发展。1941年4月，王宠惠改任国防最高委员会秘书长，成为国家最高幕僚长，同时仍负责国民政府的对外事务。
为了调和英印关系，确保中国西南外援通畅，蒋介石于1942年2月4日率领王宠惠、宋美龄及英使卡尔等十多人出访印度。王宠惠陪同蒋介石的此次访印是中国元首第一次出国访问，在抗战艰难时期，保障了印缅越与中国西南物资通道的畅通，也通过公开支持印度独立运动的议题牵制了英国外交，在外交上树立起了中国的大国形象，是抗战期间富有成果的一次出访。
1943年11月21日，王宠惠陪同蒋介石抵达开罗，出席开罗会议。在中国团员之中，王宠惠名列蒋介石和宋美龄夫妇之后，操持中方代表团的日常事务，负责政治方面的议题会商，并担任与美英联络之责，与美国代表霍布金斯商讨起草开罗会议的公报草案。在整个会议的过程中，他利用自己出色的国际法与英文能力以及丰富的外交经验维护中国的国家利益。
落日余晖
1945年4月25日，旧金山会议召开，中国派出宋子文、顾维钧、王宠惠、胡适等近百人参加。联合国宪章中文文本由王宠惠加以最后修正与润色后定稿。
1945年6月26日，王宠惠等人代表中国在联合国宪章上以中文签字，中国成为联合国缔约国、常任理事国。中国的国际地位得到空前提高，一跃成为联合国五大常任理事国之一。
1946年4月，参照政治协商会议意见修订的中华民国宪法草案，经王宠惠、吴经熊、孙科、张君劢、陈启天等分次审核、修正，立法院通过。王宠惠对宪法通过后施行宪政寄予了极大的希望。他呼吁各方遵守宪法，落实宪政，“宪法的顺利运行，不尽在其条文之完善，而更有赖于政府与人民遵行宪法的民主精神”。为了普及宪法和法律知识，他将自己近两千册法律图书捐赠给了上海法学院图书馆，又将收藏的德文法律图书捐给了同济大学。
1947年，南京国民政府中央研究院开始了第一届院士的遴选，王宠惠担任法学院士。
1948年，海牙国际法学院评出比较法学专家，全世界共50人当选，中国仅有两人:王宠惠和杨兆龙。
1949年，在蒋介石的多次催促下，王宠惠最终选择去了台湾。王宠惠在台一直担任司法机构的最高首长。他所领导下的“留法学派”一直置身于国民党诸派系之外。在国民党内，王宠惠所代表的这一批人“以专打硬战而得名”，而且“彼与'元首'直接发生关系，被'元首'鉴定为政治安定后最合理想之'行政院长'”。舆论称“王宠惠之外征，冲和平淡，若与世无争，其内心实充实精炼，敏于观物而巧于自处，从不投身政争之漩涡”。也正是如此，王宠惠在台湾被誉为“党国”元老，一直受到政坛各界的推崇。1956年，王宠惠受命翻译“中华民国宪法”。因原英文翻译版本较多，王宠惠只能重译，此时他已经常年抱病，带病坚持完成后，王氏译本遂成为官方统一版本。1957年，王宠惠所著文选《困学斋文丛》经谢瀛洲编辑在台出版，此年中王宠惠多次住院。
1958年3月15日，王宠惠因肺癌病逝，享年77岁。